中国科学院上海营养与健康研究所研究发现癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞代谢互作促进肝癌转移新机制

10月20日，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明研究组等，报道了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肝癌细胞之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的全新代谢互作模式，揭示了TAMs作为微环境乙酸供应源，通过增加肝癌细胞乙酰辅酶A合成，促进肝癌转移的作用机制，为肝癌转移提供了潜在的微环境干预靶点。

乙酰辅酶A是细胞内关键的代谢中间物，是糖、脂质和氨基酸的分解代谢产物，也是脂质合成和三羧酸循环的起始代谢物，可作为蛋白质乙酰化修饰的底物影响基因表达的表观调控。

为寻找肝癌微环境中乙酸的来源，研究人员对肝癌微环境中不同的原代免疫细胞和基质细胞进行筛选，并利用体内清除实验和体外诱导的TAMs进行分析验证，鉴定出TAMs可特异性促进肝癌细胞乙酸水平提升，并证实TAMs是通过分泌游离形式的乙酸到微环境中来实现这种特异性效应。机制研究发现，TAMs中脂质过氧化-乙醛脱氢酶2途径是调控其乙酸生成和分泌的关键代谢途径。

研究发现，抑制TAMs中ALDH2或脂质过氧化途径，均可减弱TAMs促肝癌细胞体外迁移的能力。这种效应是通过抑制肝癌细胞乙酰辅酶A合成和组蛋白乙酰化实现。研究进一步利用髓系特异性敲除Aldh2小鼠，构建肝癌原位移植瘤模型发现，敲除TAMs的Aldh2可减少原发瘤中肝癌细胞的乙酸水平，并抑制肝癌的肺转移。以上体内外研究获得的机制研究结果，在人肝癌样本中也得到验证，即人肝癌组织中ALDH2+ TAMs浸润程度与临近肝癌细胞组蛋白乙酰化水平呈正相关。研究通过一系列筛选和验证，鉴定出癌细胞来源的乳酸是TAMs脂质过氧化-ALDH2途径激活的诱导因子。乳酸可通过提高活性氧水平和上调Nrf2的表达激活TAMs的脂质过氧化-ALDH2途径，从而形成肝癌细胞和TAMs之间“乳酸-脂质过氧化-乙酸”的互作环路。

上述研究揭示了肝癌细胞与TAMs之间新的代谢互作模式，为解析局部代谢微环境调控癌细胞表型转化的机理提供了新思路。同时，研究发现脂质过氧化途径可作为TAMs乙酸的主要来源，为靶向TAMs的脂质过氧化-ALDH2通路干预肝癌转移提供了理论依据。

相关研究成果在线发表在《自然-代谢》（Nature Metabolism）上。研究工作得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等的支持。