1938年后，杨学诚先后担任中共鄂中特委书记，鄂中区党委组织部长、代书记，豫鄂边区党委常委、组织部长兼社会部长，新四军第五师鄂皖兵团指挥部政治委员等职。
他一到鄂中，就与特委成员一起积极开展游击战争的准备工作。武汉沦陷后，杨学诚赶到应城矿区率领共产党员蔡松云所掌握的八条枪组成抗日武装，首先进入大洪山丁家冲。后与陶铸一起迅速汇集和组建了鄂中各地近百人枪的抗日游击武装，点燃了鄂中敌后抗日游击战争的烽火。复经艰苦经营，终于组成应城抗日游击队（简称“应抗”），开辟了以应城、京山为基地的鄂中游击区，为新四军第五师和豫鄂边区抗日民主根据地的创建提供了重要的战略支撑点。
1939年6月，李先念、陈少敏同鄂中区委的同志在养马畈开会研究如何创立一支由党直接领导的主力部队，进一步贯彻党的独立自主方针，以及公开树起新四军的旗帜问题。杨学诚旗帜鲜明地赞成立即统一党的武装。他说：“我们‘应抗’是党的儿子。党叫我们打出新四军的旗帜，我们就首先站出来，打出新四军的旗帜进行战斗。”
1940年，边区主力部队东进鄂东时，杨学诚和陶铸一起胜利地坚持了鄂中根据地的斗争。宜昌沦陷后，又和刘少卿一起组织了（平汉）路西指挥部，开辟了天（门）京（山）潜（江）根据地。
1943年初，世界反法西斯战争开始从战略防御转向战略进攻。在这一历史转折关头，豫鄂边区党委在大悟山蒋家楼子召开扩大会议，确定了加强军事工作的方针。杨学诚提出“强化政权”的意见，要求把地方群众工作、政权工作和军事斗争紧密结合起来。会后，他担任边区行署副主席、党团书记职务，勇敢地挑起强化民主政权的重担，为边区根据地的建设作出新的贡献。
1943年3月，因受风寒侵袭，杨学诚患上了结核性肋膜炎，由于得不到休息和治疗，病情逐渐加剧，后病逝于大悟山北麓高家洼。
李先念在回忆鄂豫边区斗争历史时反复指出：“杨学诚同志是立了大功的！”
2014年9月，杨学诚被列入第一批著名抗日英烈和英雄群体名录。（胡遵远）
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